Pillole di letteratura

La fibrillazione atriale (FA) è l'aritmia clinicamente rilevante più comune al mondo, con una prevalenza stimata di 59,7 milioni di casi nel 2019 e proiezioni di crescita costante. I DOAC rappresentano il trattamento di prima linea per la prevenzione dell'ictus in tutte le linee guida internazionali, e il loro impiego è cresciuto notevolmente (dal 4,7% al 47,9% dei pazienti anticoagulati tra il 2011 e il 2020 negli USA), a scapito degli antagonisti della vitamina K. Nonostante questo, l'ictus ischemico può ancora verificarsi in pazienti adeguatamente anticoagulati: un evento definito "breakthrough stroke".
Epidemiologia. Il rischio annualizzato di ictus in pazienti con FA adeguatamente anticoagulati è circa l'1,2%, ma sale fino all'8% annuo dopo un evento breakthrough.
Negli studi randomizzati l'incidenza di ictus nonostante il DOAC è del 2,3% su follow-up di 1,8-2,8 anni, mentre nei registri prospettici osservazionali arriva al 4,4% annuo. Dati dal registro svizzero mostrano che il 20% dei pazienti con ictus e FA era in trattamento con DOAC al momento dell'evento. Il rischio di recidiva è particolarmente preoccupante: circa un paziente su sei presenta un nuovo ictus ischemico a 5 anni nonostante le strategie di prevenzione secondaria attuali.
I criteri AF-BREACH. Il contributo principale della review è la proposta di criteri diagnostici standardizzati per definire un "vero" ictus breakthrough, utili sia nella pratica clinica sia per l'arruolamento in trial futuri. L'acronimo sta per Atrial Fibrillation related BReakthrough Embolic stroke despite appropriate Anticoagulation without alternative Cause identified, including testing for Hypercoagulability.
I criteri richiedono in sequenza di escludere:

• un ictus lacunare;
• cause di non-fallimento (sospensione intenzionale, mancata aderenza, indicazione inappropriata al DOAC rispetto al warfarin in caso di stenosi mitralica moderata-severa o valvole meccaniche);
• anticoagulazione insufficiente (sottodosaggio, interazioni farmaco-farmaco o farmaco-cibo, malassorbimento);
• eziologie competitive non correlate alla FA (aterosclerosi dei grandi vasi, dissezione, altre cause emboliche);
• stati di ipercoagulabilità specifica (sindrome da anticorpi antifosfolipidi, neoplasia occulta, trombofilia genetica).

Le anomalie cardiache strutturali ad alto rischio (cardiopatia atriale sinistra, scompenso avanzato, trombo ventricolare sinistro) sono invece permesse nella definizione. Valutazione diagnostica. Il work-up prevede:

• dosaggio del DOAC secondo i criteri di riduzione approvati
• valutazione di interazioni farmacologiche (induttori di CYP3A4 e P-glicoproteina, elencati in dettaglio);
• imaging vascolare obbligatorio (TC o RM angiografica di collo e testa) e cerebrale con RM per identificare pattern specifici (infarti watershed, malattia dei piccoli vasi, sedi atipiche come il corpo calloso);
• imaging cardiaco dedicato (ecocardiogramma transtoracico/transesofageo, TC cardiaca con finestra estesa, come dimostrato dal trial DAYLIGHT che ha migliorato la rilevazione di trombi cardioaortici);
• screening oncologico in presenza di D-dimero elevato (>2000 µg/L, o >500 µg/L con infarti multiterritoriali) e test per trombofilia/APS quando clinicamente indicati.

Gestione terapeutica. Non esistono trial randomizzati sul cambio di terapia antitrombotica dopo breakthrough stroke; le raccomandazioni derivano da dati osservazionali. Una metanalisi di 6 studi retrospettivi (12.159 pazienti) suggerisce che mantenere il DOAC iniziale, piuttosto che passare a VKA, si associa a minor rischio di recidiva ischemica (RR 0,55) ed emorragia intracranica (RR 0,37). Non emergono differenze significative tra il continuare lo stesso DOAC e il cambiare DOAC. L'aggiunta di antiaggreganti non riduce il rischio di recidiva ischemica ma aumenta quello emorragico, ed è generalmente sconsigliata dalle linee guida (ESC: raccomandazione contraria per rischio di danno). La Tabella sottostante riporta le raccomandazioni (purtroppo non particolarmente illuminanti nella pratica clinica quotidiana) delle principali LG Europee e Nord-Americane.

	European Stroke Organisation guidelines on stroke due to atrial fibrillation (2019) and secondary prevention (2022)	American Stroke Association guidelines on stroke due to atrial fibrillation (2012) and secondary prevention (2020)	Canadian Stroke Best Practice Recommendations on secondary prevention (2020)
Valutare l'aderenza e il dosaggio dell'OAC, le interazioni farmacologiche, le cause concomitanti di ictus e i fattori di rischio vascolare generali	Non menzionato	Non menzionato	Raccomandato
Passaggio da VKA a DOAC	Non menzionato	Non menzionato	Può essere considerato
Passaggio tra DOAC	Non menzionato	Non menzionato	Può essere considerato
Passaggio da DOAC a VKA	Non menzionato	Non menzionato	Può essere considerato
Aggiunta di antiaggreganti all'OAC	Non menzionato	Non menzionato	Non raccomandato (danno)
LAAO	Non menzionato	Non menzionato	Non menzionato

Opzioni non farmacologiche. Il controllo del ritmo precoce (entro 12 mesi dalla diagnosi di FA) riduce il rischio di eventi cardiovascolari, incluso l'ictus (HR 0,80 in metanalisi di 18 RCT), con risultati guidati principalmente dai trial ATHENA e EAST-AFNET4. Il trial RAFAS, unico RCT dedicato alla prevenzione secondaria post-ictus, ha mostrato una riduzione marcata delle recidive con controllo del ritmo precoce (1,7% vs 6,3%). Per quanto riguarda l'occlusione dell'auricola sinistra (LAAO), i dati sono ancora prevalentemente osservazionali in questa popolazione specifica: uno studio di registro su 433 pazienti con evento tromboembolico nonostante OAC ha mostrato una riduzione della recidiva di ictus dal 8,9%/anno con OAC al 2,9%/anno con LAAO (HR 0,33). Diversi trial randomizzati sono in corso (LAAOS-4, ELAPSE, OCCLUSION-AF, EAST-STROKE) per chiarire il ruolo di queste strategie nella prevenzione secondaria specifica per breakthrough stroke.
Conclusioni e ricerca futura. I pazienti con breakthrough stroke costituiscono una popolazione eterogenea con meccanismi multipli e sovrapponibili. I criteri AF-BREACH offrono per la prima volta una definizione uniforme per identificare i "veri" breakthrough stroke, distinguendoli dai fallimenti apparenti dovuti a cause identificabili e correggibili. Le domande aperte principali riguardano la superiorità della LAAO percutanea rispetto al solo DOAC, l'efficacia del controllo del ritmo precoce come terapia aggiuntiva, e la strategia antitrombotica ottimale nei pazienti che soddisfano i criteri AF-BREACH.
Commento. Questa review ha il grande merito di affrontare in modo organico un tema di grande rilevanza, davanti al quale il clinico si sente disarmato, e spesso anche frustrato. Gli Autori analizzano in modo analitico i vari fattori che possono concorrere al fallimento terapeutico, compresa la farmacocinetica e farmacodinamica di DOAC, AVK e LMWH, nonché della loro rispettiva capacità di inibizione della trombina, che sembra essere migliore per gli ultimi due rispetto al DOAC.
Correttamente gli Autori evidenziano come questo dato di laboratorio costituisca solo uno degli elementi che possono contribuire ad un fenomeno così complesso come uno stroke in corso di terapia anticoagulante, alla cui genesi concorrono molti fattori, non sempre identificabili.
Come spesso succede in medicina (e nella vita), non è tanto interessante la meta, quanto la strada che si percorre per raggiungerla.
In questo caso, se le indicazioni fornite dalle varie LG sono ben poco utili nella pratica clinica, il vero valore aggiunto di questa review è di fornire basi solide sulle quali il clinico può costruire il ragionamento che lo porterà alla cosiddetta “scelta individualizzata” senza perdere di vista né la fisiopatologia né le evidenze indirette che possono supportarla.