Pillole di letteratura

Dopo i risultati negativi del trial randomizzato OCEANIC-AF, interrotto prematuramente per la minor efficacia di Asundexian rispetto ad apixaban nella prevenzione dell'ictus in pazienti con fibrillazione atriale, anche se a fronte di una riduzione nei sanguinamenti maggiori¹, la speranza che gli inibitori del fattore XI potessero offrire un nuovo paradigma di trattamento per le patologie cerebrovascolari si era notevolmente attenuata.
Questa speranza è stata riaccesa dalla recente pubblicazione del Trial di fase 3 OCEANIC-STROKE², che ha coinvolto 12.327 pazienti con almeno una delle seguenti caratteristiche: infarto non lacunare all’imaging, una storia di aterosclerosi oppure evidenza di placca aterosclerotica in qualsiasi sede all’imaging cerebrovascolare. I pazienti erano randomizzati a ricevere 50 mg di asundexian per os una volta al giorno o un placebo, in aggiunta alla terapia antiaggregante standard, con un follow-up medio di 537 giorni. L’endpoint primario di efficacia era l’ictus ischemico. Gli endpoint secondari di efficacia includevano qualsiasi ictus (ischemico o emorragico); un composito di morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico o ictus; un composito di morte per qualsiasi causa, infarto miocardico o ictus; ictus ischemico nei primi 90 giorni; ictus disabilitante o fatale; morte per qualsiasi causa; e TIA (attacco ischemico transitorio).
L’endpoint primario di sicurezza era il sanguinamento maggiore.
Asundexian ha ridotto significativamente il rischio di ictus ischemico ricorrente rispetto al placebo (6,2% vs 8,4%; HR 0,74). È stata osservata una riduzione anche per l'outcome composito di morte cardiovascolare, infarto o ictus (9,2% vs 11,1%). Non sono state riscontrate differenze significative tra i due gruppi per quanto riguarda il sanguinamento maggiore (1,9% vs 1,7%), il sanguinamento intracranico sintomatico o i sanguinamenti fatali.

Particolarmente interessante è l’Editoriale di accompagnamento a firma di Marion Boulanger³, dal quale riprendo alcune osservazioni di rilevanza non solo speculativa ma anche pratica.
Un primo elemento riguarda il timing del beneficio clinico dell'asundexian, che tende a diventare più evidente dopo il primo anno di trattamento. Sebbene l'incidenza di ictus (sia ischemico che emorragico) raggiunga il suo picco entro il primo anno dopo l'evento iniziale, il rischio cumulativo continua a crescere costantemente nel lungo periodo. Di conseguenza, l'effetto protettivo di un farmaco che agisce sulla prevenzione secondaria a lungo termine può richiedere tempo per manifestarsi in modo statisticamente e clinicamente superiore rispetto al placebo. Coerentemente con i risultati di precedenti studi di fase 2 (come PACIFIC-Stroke e AXIOMATIC-SSP), nel trial OCEANIC-STROKE non è stata osservata una differenza significativa tra il gruppo asundexian e il gruppo placebo nel rischio di ictus ischemico durante i primi 90 giorni (3,0% contro 3,5%), ed una possibile spiegazione di questo fenomeno sta nel meccanismo d’azione del farmaco aggiunto al trattamento standard antiaggregante.
Da un punto di vista fisiopatologico si può infatti ipotizzare che gli inibitori del fattore XI riescano a "scollegare" in qualche misura la trombosi patologica dall'emostasi fisiologica, per cui il loro vantaggio in termini di sicurezza ed efficacia può consolidarsi man mano che il paziente prosegue la terapia oltre la fase acuta, dove le terapie standard (come la duplice antiaggregazione DAPT) sono efficaci ma gravate da un elevato rischio emorragico. Questo rischio si mantiene nel lungo periodo, senza tuttavia offrire una riduzione altrettanto significativa del rischio di ictus.
Sempre riguardo alla DAPT, nello studio OCEANIC-STROKE l'asundexian non è stato confrontato direttamente "testa a testa" con la DAPT, ma è stato aggiunto alla terapia antiaggregante programmata dal medico (che poteva essere singola o duplice), e circa il 62,6% dei partecipanti al trial riceveva la duplice terapia antiaggregante come trattamento di base al momento della randomizzazione, con uguale efficacia nel sottogruppo DAPT versus quello con singola antiaggregazione.
Un possibile limite dello studio è l’età media dei pazienti arruolati (67.7 anni + 10.8), che induce a cautela prima di estrapolare i risultati anche a popolazioni decisamente più anziane, con diversi profili di rischio emorragico e trombotico.
Concettualmente va anche ricordato che al momento non esiste un antidoto specifico per gli inibitori del fattore XI, anche se la breve emivita di Asundexian rende poco probabile la necessità di dover ricorrere ad un reversal urgente della sua azione.
In sintesi, l'asundexian può essere considerata un'opzione estremamente promettente per la prevenzione secondaria dello stroke non cardioembolico, che attende solo studi con follow-up più lunghi (5-10 anni) che verifichino il persistere nel tempo del rilevante beneficio clinico osservato nello studio OCEANIC-STROKE.

Bibliografia

1. Piccini JP et al. N Engl J Med 2025;392(1):23-32
2. Sharma M et al. N Engl J Med. 2026;394(15):1467-1479
3. Boulanger M. N Engl J Med. 2026;394(15):1540-1541